科学家发现一个位于“危险地带”的基因变异，可以让人体惯常消耗更多的能量，仿佛开了燃脂外挂。更幸运的是，这种变异不会导致癌变。
干吃不胖代谢快，上辈子救了银河系吧
这个夏天，国内疫情高峰过去了，但宅出来的肉还是不离不弃。曾幻想默默减肥，复出时和小龙女出关那样惊艳世界的吃货们表示十分委屈：谁能料到还有“无接触外卖”这种魔鬼服务啊。
更气人的是，总有些拉仇恨的家伙，从不见他们在健身房里挥汗如雨，关在家里胡吃海喝就是不见胖。不必多问，问了就是“我就这体质”。
“体质”这个词，颇有点宿命论的调调。但在科学家眼中，越玄乎的东西就越有挖掘的价值。
一直以来大家顺理成章地把胖子们作为研究对象，但最近哥伦比亚大学的一个团队却另辟蹊径，研究起了那些只吃不胖的瘦子们。结果还真发现一个“外挂”：他们体内一个名为 ALK（间变性淋巴瘤激酶）的基因上带有的特殊变异，在帮助他们抵抗体重增加，保持苗条。
等等，这个基因的名字怎么还和“淋巴瘤”有关？你没看错，ALK 其实是一个著名的“致癌基因”，它的突变常和淋巴瘤、肺癌等多种癌症有关，是诊断时常用的标记物之一，在肿瘤研究领域早已名声在外。但一个癌症标志物，居然和抵抗肥胖有关，这就很值得玩味了。
神奇瘦子在哪里？
成不了维密超模事小，太胖真的会导致很多恼人的疾病：内分泌失调、糖尿病、冠心病、甚至癌症。1997 年世界卫生组织就正式承认“过度肥胖是一种疾病”。那怎么判断是不是过度肥胖呢？最简单的方法就是用身体质量指数（简称 BMI）来估算：将体重（千克）除以身高（米）的平方。假设某人身高 1.8 米，重 70 公斤，那他的 BMI=70/1.8)2，约 21.6。
在我国，BMI 大于 24 视为体重超重，28 以上则为肥胖症，需要医学干预了。
肥胖程度与 BMI 指数（中国标准），>24 就有点胖了
研究人员对那些 BMI 很低，但健康状况良好的瘦子们尤其感兴趣：除了少数健身狂魔，如果大家都吸一样的霾，吃一样的小龙虾，这些瘦子怕不是有什么共同的神奇属性吧？比如自带特殊基因。
所谓千人千面，每个人的 DNA 都有很多不同的地方，要找到和“瘦”有关的规律，就不能只看几个人。不过，满世界地去找瘦子（还得是健康的瘦子，厌食症、营养不良都不能算）显然不是效率最高的方法。好在现在有了一种“生物银行”。
科研界的网购式体验
生物银行（biobank）是统一收集、管理大量人类生物样本（如血液、细胞、器官或 DNA 等）的组织，通常由有资质的医疗或科研机构成立。主要有两种：一种收的是正常人样本，像脐带血、骨髓等，以便天有不测风云时救人救己；另一种是收集病人的样本，为研究各种疾病提供材料。
通常，样本入库时，主人的信息如性别、年龄、种族、是否抽烟喝酒、疾病史等都会被详细记录。这样的好处是，样品的来源和背景都十分明确，便于管理和满足不同研究的需要。
符合条件的研究机构，可以指定条件来筛选样品：比如年龄小于 50 岁、排除 XX 疾病等。生物银行能提供数量充足的样本，省去研究人员大费周章招募试验对象的辛苦。是不是很像网购的思路？但人类样本不是简单的商品，这里只是打个比喻。申请样品要经过严格的法律和伦理审查。
样本在“生物银行”被集中管理和储存 jfdaily.com
哥伦比亚大学这项研究的样本来自爱沙尼亚生物银行（Estonian Biobank）——世界上最大的基因样本库之一。
爱沙尼亚国家虽小，政府对推进国民基因研究却很积极，甚至提供免费的 DNA 分析服务。2000 年以来，这家生物银行已经收集了超过 20 万人的 DNA 样本（83% 来自爱沙尼亚公民，14% 俄罗斯，3% 其他国家）。研究团队借用了其中 47102 名 22-40 岁人员的数据。
不足2% 人拥有的“燃脂外挂”
很多人听到“基因变异”都会联想到癌症、怪物。其实，在世世代代的繁衍中，每个人的基因组中都带有很多先天变异。人类的个体差异和缓慢进化，都与这类变异点点滴滴的积累有关。而那些致病致癌的突变，是指身体细胞的 DNA 在后天环境里受到辐射、毒素等有害刺激，短期内发生的变化，这种异常突变通常也不能遗传。
真正和苗条体质有关的基因变异，应该具有一定遗传性，因此在瘦子群体中有更高的出现频率，要通过大规模人群基因组的横向比较才能找到。
从大样本人群中寻找关键变异示意图（非本研究数据），纵坐标表示各个变异和“瘦子组”的关联程度
研究人员先把生物银行里筛到那 4.7 万多个青年人的 BMI 值按年龄和性别进行了矫正，将 BMI 小于 18 的 881 人（约 1.9%）归入“瘦子组”，另将 BMI 值大小处于 30~50 百分位的3,173 个人作为对照组。在比较两组变异的分布和频率后，在瘦子组中发现了一个位于 ALK 基因区域的特殊变异。
ALK 作为（突变后）“致癌基因”名声不好，但原本也是正经人士，它位于人的二号染色体，编码一种横跨人体细胞膜的蛋白质，像桥梁一样，能将外界信号传入细胞，激发相应的功能。哺乳动物的 ALK 基因一般在胚胎期比较活跃，出生后就逐渐佛系，只在神经系统有少量表达。
平时没啥存在感的角色一旦黑化放的都是大招。ALK 基因如果在某些致癌因素影响下发生了突变，就可以不再依赖外界信号，自作主张向细胞内发布异常信号，让神经细胞野蛮生长，发生癌变。更得寸进尺，它可以和作用于其他器官的基因发生融合，合体之后的新基因能让神经系统以外的器官也癌变。因此像肺癌、结肠癌等非神经系统的肿瘤病人体内常能发现 ALK 基因的融合性突变。
对于健康状况良好的瘦子，令他们保持苗条的并不是致癌的融合突变，他们体内的 ALK 变异体并未逾矩，作用对象还是神经系统。进一步研究发现，这种变异体能让人体的交感神经系统更兴奋。
我们每个人都体会过交感神经极度兴奋的状态：就是当遇到危险时，身体的应激状态。这时心跳加快，血压上升，肌肉紧张，注意力高度集中，为战斗或逃跑作准备。可想而知这种状态下身体会比平时消耗更多的能量。
应激反应是交感神经处于兴奋状态的典型例子
一直处在应激状态谁也吃不消，但瘦子们的 ALK 变异能让他们在精神不焦虑的前提下，交感神经保持“微 high”的状态，同样吃吃喝喝，能量却惯性地消耗得更多，当然就不容易胖了。
研究人员在动物试验中也做了进一步验证：发现被抑制了 ALK 功能的果蝇，体内的甘油三酯水平就变得很低；而对小鼠敲除这个基因后，交感神经兴奋度明显增加，喂再多高脂肪饲料，都胖不起来。不遇癌症不出头的 ALK 基因，看来本身和调节能量代谢有关，它默不作声的时候对交感神经兴奋性可能起的是限制性作用。
所以，防癌又减肥的神药不远了？
这次新发现，很自然让人联想到新型减肥药的开发：既然 ALK 容易抽风致癌，还阻碍我们瘦成闪电，那发明一种抑制它的药物岂不一举两得？
其实 ALK 的抑制剂早就有了。不少抗癌药（如克唑替尼等、色瑞替尼等）正是靶向抑制 ALK 的。说起来，过去的研究里也有观察到服药后体重减轻的现象，不过癌症本身是对体力消耗很强的疾病，体重的进一步减轻就被归为药物的副作用了。何况这种减重作用并不持久，停药后就会恢复，所以拿副作用一大堆的抗癌药来减肥就先别想了。
那说了这么多，最后还不能拿来用，我们到底图个啥？
这些年，人们经常能看到一些刷新三观的研究发现，撇开学术造假的害群之马，有一个结论恐怕不得不承认：人体确实比我们想象的复杂得多。
就拿肥胖来说，以前我们总认为脂肪除了储存能量一无是处，后来知道脂肪是合成激素的原料，对内分泌系统、生殖功能、甚至免疫功能都有影响；脂肪还分能主动分泌抑制食欲的“瘦素”，帮助我们控制体重，但糖尿病人却普遍对“瘦素”的感应失灵，血糖、血脂的代谢紊乱可谓犬牙差互……
胖瘦调控和能量代谢的机制十分复杂，科学家们越想抽丝剥茧，越发现扯出来的是张大网。与胖瘦有关的基因也不止 ALK 一个，纵使它有四两拨千斤的潜力，也注定只是这张大网中的一个节点。不过这项研究提示我们，可能还有更多和它一样平时看似没什么作用、甚至堪为隐患的基因，在参与人体的调控。
人体像一个宇宙，科学家们之所以爆肝头秃地研究那些我们连名字也听不懂的基因和分子，就是为了点亮群星，将我们未知的真相看得更全面，在我们面对现有治疗手段的副作用或疗效瓶颈一筹莫展时，能找到新的突破口。
数万年的漫长进化让人体自带修复各种 bug 的精妙功能，有生之年我们可能来不及搞清这具身体的所有奥秘，也没有外挂基因加持，但只要尽可能保持合理的生活习惯，避免给身体无法承受的负担，就能从全局上最大限度地保证健康。
参考资料：
1. Orthofer M, Valsesia A, M?gi R, et al.Identification of ALK in Thinness. Cell. 2020;S0092-867420)30497-9.doi:10.1016/j.cell.2020.04.034
2. 王友发，孙明晓，杨月欣.中国肥胖预防和控制蓝皮书[M].北京大学医学出版社， 2019.
3. 王立铭. 吃货的生物学修养[M]清华大学出版社， 2016