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文丨动脉网
2020 年 6 月 6 日，南京传奇生物登陆美国纳斯达克资本市场，上市首日股价上涨 60.8%，总市值飙升至近 48 亿美元。招股说明书显示，传奇生物正在全力推动商业化进展较快的 CAR-T 药物 LCAR-B38M / JNJ-4528 的全球临床试验，并计划于 2020 年下半年向 FDA 提交 JNJ-4528 适用于多发性骨髓瘤的治疗生物制品许可申请。
6 月 9 日晚间，药明巨诺宣布已完成总额为 1 亿美元的B轮融资，CPE、未来资产、华润正大生命科学基金、元禾控股入局，原有投资方纷纷继续加持。药明巨诺表示，本轮融资所募集资金会用于持续推动领先产品 JWCAR029 靶向 CD-19 CART 产品)的临床研究、进一步扩充研发管线和商业化准备以支持新产品上市。
传奇生物、药明巨诺接连在资本市场再下一城，加之今年以来多个免疫细胞治疗药物陆续获批开展临床试验，国内创新药企在一波三折的免疫细胞治疗药物商业化尝试中斩获成功，似乎已经近在咫尺。
免疫细胞又称白细胞，包括淋巴细胞（T淋巴细胞、B淋巴细胞外、K淋巴细胞、NK 淋巴细胞等四类）和各种吞噬细胞。其中，淋巴细胞是免疫系统的基本成分，在体内分布广泛，受抗原刺激而活化，通过分裂增殖发生特异性免疫应答。免疫细胞治疗，是指通过体外培养、增殖、激活，回输体内即可诱导自体抗异物免疫应答，从而源源不断产生抗异物的物质。早期研究表明，有杀伤肿瘤细胞作用的T细胞经激活后在体内大多数变为记忆细胞储存在淋巴组织内，可以为彻底清除肿瘤细胞和防治转移复发提供长期保护。
激活人体免疫系统来对抗恶性肿瘤的尝试，人类已经进行近半个世纪。据复星凯特总裁王立群博士所著《CAR-T 和免疫细胞肿瘤治疗》介绍，到 20 世纪 80 年代，科学界开始努力寻找特异性更强的肿瘤过继性细胞治疗方法，开启了眼下这一轮的免疫细胞治疗研究热潮。
通过对T细胞功能的研究，科学家们发现，T细胞需要同时识别目标细胞表面上两个关键的分子作用路径（即T细胞表面受体与结合肿瘤细胞表面抗原结合，及T细胞表面共刺激因子受体与肿瘤细胞共刺激性配体结合）才能发挥杀伤作用，由此奠定现代免疫细胞治疗药物开发的理论基础。
监管规则引爆免疫细胞治疗药物开发，商业化仍处于早期
在我国，各类机构从事细胞治疗的历史并不短。截至 2020 年 5 月末，中国临床试验注册中心、药物临床试验登记与信息公示平台共录入 295 项免疫细胞治疗临床试验，其中，有 27 个项目属于经国家药品审评中心许可或者默许开展的药物临床试验。
2018 年以前，公开的免疫细胞治疗试验大多为只需要经过医疗机构伦理审核的研究者发起的探索性临床研究。这些研究对注册临床试验具有指导意义，并且代价更低，但受制于合规性的考量，以新药注册申报为目的的免疫细胞治疗药物临床试验真正爆发是在现行监管规则明确之后。
截至 2020 年 5 月末，国内获批进入临床试验的免疫细胞治疗药物项目 （数据来源：动脉网整理）
2017 年 12 月，国家药品监督管理局颁布《细胞治疗用产品的研究与评价技术指导原则》（以下简称《指导原则》）明确要求，当细胞治疗产品进入临床试验阶段时，应遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的要求开展临床试验。也就是说，申请人应按照相关要求提交新药首次临床试验申请和申报资料，如此一来，国内的细胞治疗药物注册申报监管开始与国际接轨。此后，免疫细胞治疗药物 IND 申报出现井喷。
一般而言，临床试验的研究内容原则上应包括临床安全性评价、药代动力学研究、药效学研究、剂量探索研究和确证性临床试验等。由于细胞治疗产品具有非常特殊的生物学特性，在临床试验研究中，往往需要采取不同于其他药物的临床试验整体策略，包括通过特定的手术措施、给药方法或联合治疗策略来进行给药，这无疑给制定统一的免疫细胞治疗药物临床试验标准增加了难度。
不过，动脉网从国内最大的临床 CRO 服务机构泰格医药了解到，目前国内需求临床 CRO 服务的临床试验项目较少，前者通常被用来满足面临相对紧急的临床试验需求，包括受试者招募在内。随着细胞治疗商业化的持续升温，临床 CRO、CDMO 等新药研发的第三方服务机构纷纷开始布局这一领域的服务
CD19 靶点最热，国内研发企业以工艺换成本
通过对截至 2020 年 5 月 31 日的共计 27 项获批进入新药临床试验的免疫细胞治疗项目进行分析，我们发现，统计数据显示，目前 CD19 仍然是最热门的免疫细胞治疗药物靶点。支撑这一现象的是底层的技术逻辑，即B系急性淋巴细胞白血病和淋巴系统肿瘤是由B细胞恶性增殖造成的，表面都带有B细胞的特异性蛋白 CD19，后者不在其他任何非B系的细胞中表达，这使得 CD19 成为了比较理想的验证靶点。
国内获批免疫细胞治疗药物临床试验的靶点和阶段分布 （数据来源：动脉网整理）
不管在探索性临床研究阶段还是在商业化开发中，以 CD19 的 CAR-T 技术都展现出了广泛应用于临床恶性肿瘤治疗的极大潜能。
2014 年，Kite 公司从美国国立癌症研究中心 KTE-C19 技术，着手开展代号为 Zuma-1 的 CAR-T 药物临床试验，适应症为对复发/难治性的弥漫性大B淋巴瘤。当 II 期临床试验入组接受治疗的 101 位受试者中，有 82% 的患者获得客观缓解，其中 52% 的患者获得了完全缓解。相比传统疗法下该种疾病7% 的完全缓解率，和 6.3 个月的中位生存期，CAR-T 技术的临床价值不言而喻。
次年，跨国药企诺华Novartis)公司启动代号为 CTL-019 的 CAR-T 细胞治疗药物注册临床试验，同样靶向靶向 CD19，适应症为复发或难治性儿童急性淋巴细胞白血病，共入组 63 位患者。在诺华公司向 FDA 递交的临床试验结果中，有 52 位患者获得缓解，其中 40 位患者达到了完全缓解。
2017 年 8 月，诺华公司旗下商品名为 Kymriah 的 CTL019 获批上市，成为全球首款 CAR-T 治疗药物。同年 10 月，Kite 公司旗下商品名为 Yescarta 的 KTE-C19 拿下 FDA 的第二张免疫细胞治疗药物批件，首期适应症为复发/难治性的弥漫性大B淋巴瘤。动脉网从业内人士处了解到，获批的免疫细胞治疗药物正在尝试向更早期治疗拓展。例如，诺华在美国开展的 Kymriah 用于肿瘤二线治疗研究取得了良好的临床数据。
在国内，有 12 家企业获批开展共计 13 项以 CD19 为靶点的免疫细胞治疗药物临床试验，申报的适应症包括B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病和肝细胞癌。其中，非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞白血病的临床试验竞争最为激烈。就公布的临床试验阶段而言，明聚生物的开发进展在非霍奇金淋巴瘤领域靠前。
国内获批 CD-19 靶点临床试验的适应症和试验阶段 （数据来源：动脉网整理）
明聚生物是药明康德集团和美国巨诺公司合资公司药明巨诺的关联公司，其用于申报治疗非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 疗法产品即本文开头提及的 JWCAR029。国家药品监督管理局药品审评中心旗下药物临床试验登记与信息公布平台数据显示，JWCAR029 申报了三项国内药物临床试验，分别为治疗原发耐药弥漫B细胞淋巴瘤、治疗复发难治性B细胞费霍奇金淋巴瘤的I/II 期开放研究和I期研究。
根据公开信息，JWCAR029 药明巨诺基于美国 Juno 公司的 JCAR017 自主开发的 CAR-T 产品，并非完全自主研发。2017 年 12 月，明聚生物向国家药监局递交 JWCAR029 IND 申请，2018 年 1 月获得受理。不过，动脉网在截止 2020 年 5 月最新的公开信息中，没有查询到明聚生物入组首位患者的信息。
由此可见，国内以 CD19 为靶点的 CAR-T 产品还未正式上市即打成一片红海。CAR-T 产品采用了最前沿的创新技术，即便通过引进专利实现跨越性增长，企业将无法按图索骥的在研产品推进到临床试验阶段，投入了大量成本，已经很难掉头。动脉网分析认为，2015 年-2020 年这一时期，国内免疫细胞药物行业具有弱自主创新的特点，主要是由于系统的产业基础还未形成，行业监管也刚刚起步，源头创新风险极大，令布局这一领域的企业却步。业内人士告诉动脉网，随着国内生物医药创新生态持续完善和优化，我们可以期待，未来十年，国内会有更多的自主创新出现。
现阶段，也有一些企业多元化创新争取突围。例如，4 月末刚刚拿到两项 CAR-T 临床试验批件的艺妙神州，自主研发了慢病毒载体悬浮生产体系和一站式 CAR-T 药物生产制备能力，能够在可控成本下开发尽可能多的 CAR-T 药物。
另一家位于上海张江的企业华道生物同样将突围的重心放在商业化生产工艺上，自主开发 CAR-T 细胞制备耗材和活细胞增殖培养仪器，从源头上控制这项昂贵疗法的成本。华道生物创始人余学军在接受动脉网采访时曾表示，相比纯粹技术创新，生产工艺优化可以帮助 CAR-T 企业快速构建现阶段的竞争壁垒，“华道生物将致力于作为化疗替代方案的 CAR-T 疗法。”
BCMA 靶点热度骤涨，第二大适应症竞争日趋激烈
药物临床试验数据显示，在国内，多发性骨髓瘤及其对应的 BCMA 靶点是 CAR-T 开发的另一个热点。传奇生物、恒润达生、普瑞金、科济制药、驯鹿医疗纷纷在此布局，其中，传奇生物已经将药物临床试验推进至 II 期，是为国内同类中进展最快。
国内获批免疫细胞治疗药物临床试验的适应症和阶段分布 （数据来源：动脉网整理）
BCMA 是一种仅表达于多发性骨髓瘤细胞，但不会在浆细胞和成熟B细胞表达或者低表达的特异性蛋白。多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第 2 位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。在 2020 年 5 月发布的《中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2020 年修订）》中，CAR-T 疗法首次被列入难治复发性多发性骨髓瘤的治疗方案。
2018 年发布的国际骨髓瘤基金统计数据显示，全球约有 75 万名多发性骨髓瘤患者。在我国，多发性骨髓瘤的发病率已超过急性白血病，约为十万分之一。对比不同适应症的 CAR-T 疗法临床试验中关于样本大小的设计后可以发现，靶向 BCMA 治疗多发性骨髓瘤的 CAR-T 药物临床试验需要入组患者数量普遍大于其他靶点和适应症的临床试验，这对原本就很难找到合适受试者的临床试验主办方并不是好消息。
实际上，BCMA 赛道下的几家 CAR-T 开发企业，无论技术原理还是创新能力都比较比较接近。激烈竞争下，这些尚未实现盈利企业的融资能力差异在很大程度上将决定首个进入市场的商业化产品花落谁家，相信此次传奇生物美股上市给一众竞争者造成了不小的压力。
据动脉网数据库记载，恒润达生自成立以来进行了 3 次外部融资，累计募资超过 2 亿人民币，投资机构包括深创投、前海资本等；普瑞金曾于 2017 年公开过 1 次融资，从国家中小企业发展基金募集数千万人民币；驯鹿医疗则在今年 3 月公布了来自高瓴创投的 6000 万美元工资。
免疫细胞治疗的想象空间不止 CAR-T
2020 年 1 月，华大吉诺因宣布其“靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液”临床试验申请获得国家药监局的临床试验默示许可，成为了国内首个被批准开展注册临床试验的肿瘤新生抗原细胞治疗药物。作为理论上有效性和安全性都优于 CAR-T 的更加前沿的免疫细胞治疗技术，肿瘤新生抗原近年来风头正劲，一波又一波国内技术团队投身相关的探索性临床研究，产出一系列喜人的临床数据在全球肿瘤学会上展示，也赢得了早期投资机构的关注。
此番华大吉诺因拿到国内首个 IND 批件，无疑是肿瘤新生抗原药物开发关键的阶段性胜利。更令业界振奋的是，国家药品审评中心批准华大吉诺因开展药物临床试验的适应症为新生抗原阳性的晚期实体瘤。也即是说，这是一个泛瘤种的药物临床试验。肿瘤新生抗原技术与 CAR-T 疗法需要将靶点与适应症对应不同，可以灵活地根据患者的具体情况，个性化地预测和定制新生抗原。跳出适应症的限制，华大吉诺因或将更容易招募受试者，达到临床终点的概率也大大提高。
国内获批免疫细胞治疗药物临床试验的技术和阶段分布 （数据来源：动脉网整理）
在肿瘤新生抗原技术巨大的光环之下，RAK 细胞和 TCR-T 技术略显暗淡，国内却早有在研产品跑进临床试验阶段。据公示的试验信息记载，RAK 细胞临床试验由中国医学科学院肿瘤医院和宝日医生物联合申办，在中国医学科学院肿瘤医院开展I期临床试验，适应症为肾癌，于 2017 年 9 月入组第一位患者。“某企业信息查询平台”显示，宝日医生物是日本 TaKaRa BIO 的全资子公司，后者收购了美国 BD 的克隆技术部门。
唯一获得 IND 批件的 TCR-T 技术项目，是香雪精准申办的 TAEST16001 注射液临床试验，用于治疗以软组织肉瘤为主的晚期恶性实体瘤。中药注射液被限定使用、辅助用药目录出台等多重因素下，许多中医药或者仿制药见长的国内药企开始布局创新药，香雪制药也在这股趋势下加入了免疫细胞治疗药物的研发。
为了这项临床试验，香雪制药用了 8 年时间。2012 年，香雪制药内部成立生命科学研究中心，并与中国科学院广州生物医药与健康研究院携手创建联合实验室，孵化出香雪精准，5 年斥资 1.8 亿元资金用于 TCR-T 项目的推进。不过，由于并不具备相关的技术基础，香雪制药在设立香雪精准子公司的同时，也开放了大量环节的外部合作。例如，联合赛莱拉、金域检验、达安基因发起广州市生物产业联盟，选定金斯瑞将作为细胞治疗产品载体服务供应商，提供质粒与病毒的工艺开发、GMP 质粒病毒临床样本生产等。
在这一部分，我们看到，尽管更多的前沿技术打开了免疫细胞治疗的想象空间，但无论肿瘤新生抗原，还是 RAK 细胞或者 TCR-T 技术，到最终成药进入商业化的临床用药市场，都道阻且长。
小结
通过全文分析，我们或许可以发现目前国内免疫细胞治疗药物临床试验中存在一些值得关注的趋势：
1、尽管探索性临床研究数量出现井喷，免疫细胞治疗临床试验扎堆和模仿现象比较严重，自主的知识产权和专利保护缺失可能造成负面影响；
2、适应症和疾病靶点相对集中，细分赛道中竞争压力较大；
3、研究者发起的临床研究数量庞大，但进入药物临床试验者甚少；
4、更多企业尝试从优化生产工艺、重要设备与耗材国产化的角度建立竞争优势；
5、CAR-T 技术之外，更为创新技术陆续落地临床，为国内免疫细胞治疗市场注入活力。